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免疫細胞療法的未來(lái)發(fā)展藍圖


自美國FDA 2017年批準CAR-T細胞療法用于治療B細胞惡性腫瘤以來(lái),免疫細胞療法就展現出極高的臨床應用價(jià)值。

來(lái)自美國斯坦福大學(xué)癌癥治療中心的Crystal Mackall教授團隊通過(guò)一篇發(fā)表在國際頂級期刊Cell 上題為“The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies ”的觀(guān)點(diǎn)文章,總結了免疫細胞療法在癌癥,傳染病和自身免疫疾病治療中的臨床研究現狀,并且展望了細胞免疫療法的未來(lái)發(fā)展藍圖。


免疫細胞療法概述

細胞療法代表了藥物開(kāi)發(fā)的一種全新模式,免疫細胞療法屬于其中的佼佼者?;A免疫學(xué),基因工程,基因編輯和合成生物學(xué)的不斷發(fā)展,增加了免疫細胞療法的復雜性,提高了有效性和安全性,并拓寬了其治療疾病的潛力。

免疫細胞療法蓬勃發(fā)展,其中以T細胞療法為代表。TILs和TCR-T 細胞在某些實(shí)體瘤中的治療效果讓人激動(dòng),而CAR-T細胞在惡性血液腫瘤中也展現出了巨大潛力和應用價(jià)值,CTL也在治療慢性感染方面嶄露頭角。

免疫細胞療法的應用范圍逐步擴大,涉及癌癥,傳染病和自身免疫病。CAR-T細胞療法CAR-NK細胞療法已經(jīng)在血液和實(shí)體瘤中進(jìn)行臨床或開(kāi)展臨床試驗,而TCR-T細胞TILs細胞療法也在實(shí)體瘤中進(jìn)行探索并取得一定成功。正在開(kāi)發(fā)的Treg,CAR-TregCAAR-T細胞療法,被用來(lái)治療各種自身免疫病并防止器官移植后的免疫排斥。



免疫細胞療法

非工程免疫療法

非工程免疫細胞療法,包括Treg細胞療法、TILs細胞療法和CTL細胞療法。Treg細胞療法指的是,從患者外周血分離的Treg 擴增后并回輸治療自身免疫病或GVHD等。TILs細胞療法指的是,從腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs),并擴增回輸體內治療疾病。CTL細胞療法指的是,將病毒特異的CTL復蘇,擴增重新輸入HLA配型后的患者體內,以治療慢性感染疾病。
工程免疫療法

工程免疫細胞療法,通過(guò)自體血液,分離T細胞并使用病毒或非病毒方法進(jìn)行轉基因,構建可以產(chǎn)生工程免疫細胞療法。

工程 T 細胞療法包括:

● TCR-T細胞療法;

● CAR-X細胞療法,包括CAR-T細胞或CAR-NK細胞等;

● CAAR-T細胞療法;

● CAR-Treg細胞療法。



TILs細胞與CTL細胞

20世紀80年代,通過(guò)輸注體外擴增的自體腫瘤浸潤T細胞(TILs)外加重組人類(lèi)白細胞介素-2(rhIL-2),能使25%-50%的轉移性惡性黑色素瘤患者的病情得以緩解,具有開(kāi)創(chuàng )性的意義。

20世紀90年代,一些接受異體造血干細胞移植后出現白血病復發(fā)的部分患者在輸注來(lái)自供體的 T 細胞(含CTL)后,疾病會(huì )得到緩解。在患有嚴重免疫抑制的患者中,異體CTL會(huì )誘發(fā)機體對EB病毒感染及相關(guān)淋巴瘤產(chǎn)生反應,盡管MHC匹配過(guò)。

CTL可以用于治療病毒感染??茖W(xué)家利用病毒特異性的CTL 來(lái)治療病毒相關(guān)癌癥前景光明,比如EBV、HBV和其它病毒感染等。


免疫細胞療法開(kāi)發(fā)


目前,增強 T 細胞療法的效力有兩個(gè)方向:增強特異性和增加安全性。

1.開(kāi)發(fā)自殺開(kāi)關(guān),減輕CAR毒性。

2.開(kāi)發(fā)分泌特定因子的CAR-T細胞,以增強復制或持久性。

通過(guò)CAR-T細胞來(lái)治療自身免疫性疾病,開(kāi)發(fā)出了嵌合自體抗體受體(CAARs)。CAARs和典型的CARs很相似,不同之處在于其胞外抗原結合結構域能靶向作用自我反應性B細胞的受體。

研究人員利用小鼠模型進(jìn)行研究,結果表明,CAR-T細胞能夠用于治療B細胞介導的自身免疫?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡等)。

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